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＜学術雑誌論文＞
上皮成長因子受容体阻害薬によって生じる芳香族炭化水素受容体の活性化について：ざ瘡様発疹症の発症機序の可能性
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| 概要 | Although epidermal growth factor receptor inhibitors (EGFRIs) are effective in treating advanced carcinomas, they frequently cause acneiform eruption, which could be related to sebaceous gland activit...y ; however, the mechanism remains largely unknown. Based on the facts that 1) activation of aryl hydrocarbon receptor (AHR) regulates follicular and epidermal keratinocyte differentiation and sebaceous gland activity, 2) EGFR signaling compensates for AHR signaling by sharing p300, and 3) sebum production is increased during EGFRI treatment, we hypothesized that EGFRI-induced activation of AHR may be involved in the development of acneiform eruption. To demonstrate this, we administered clinically utilized EGFRIs, namely gefitinib and anti-EGFR antibody (Ab), to normal human epidermal keratinocytes (NHEKs) and human sebocyte cell line SEB-1, and examined whether gefitinib and anti-EGFR Ab induced AHR activation. Gefitinib treatment induced up-regulation of CYP1A1 mRNA in NHEKs and SEB-1 cells, which was further enhanced by 6-formylindolo (3,2-b) carbazole (FICZ), an endogenous AHR ligand. Although anti-EGFR antibody treatment alone did not induce up-regulation of CYP1A1 mRNA in NHEKs and SEB-1 cells, it enhanced FICZ-induced up-regulation of CYP1A1 mRNA. In the SEB-1 cells, sebum production was increased by gefitinib treatment, and further enhanced by FICZ. Moreover, knockdown of AHR expression, using siRNA transfection of AHR, inhibited sebum production by gefitinib treatment, thereby indicating that EGFRI-induced AHR activation is involved in the increase of sebum production. To extend our in-vitro observation, we orally administered gefitinib to C57BL/6 mice and applied FICZ on their abdomen. Gefitinib treatment induced up-regulation of CYP1A1 mRNA in the epidermis, which was enhanced by topical application of FICZ. These data together suggest that AHR activation in keratinocytes and sebocytes, with subsequent sebum production induced by EGFRIs, may play an important role in the development of acneiform eruption. 上皮成長因子受容体阻害薬は進行期の癌に対して有効であるが，しばしば，副作用としてざ瘡様発疹症を生じる．これには脂腺の活動性が増加することが関連することが示唆されているが，その機序はほとんど知られていない．我々は，1）芳香族炭化水素受容体が毛包上皮細胞や表皮細胞の細胞分化を制御し，脂腺の活動性も制御すること，2）上皮成長因子受容体シグナルと芳香族炭化水素受容体シグナルはp300 タンパクを共有しており，お互いに競合しあうこと，3）上皮成長因子受容体阻害薬の投与を開始すると皮脂の分泌が増加すること，という事実に基づき，上皮成長因子受容体阻害薬によって芳香族炭化水素受容体の活性化されることが，ざ瘡様発疹症の発症に関与しているのではないかという仮説を立てた． この仮説を証明するために，正常ヒト表皮細胞とヒト脂腺細胞のcell line であるSEB-1 細胞に対して，上皮成長因子受容体阻害薬（ゲフィチニブ，抗上皮成長因子受容体抗体）を投与し，芳香族炭化水素受容体が活性化されるかを検討した．ゲフィチニブ，抗上皮成長因子受容体抗体の投与は，CYP1A1 の発現の増加を誘導し，この現象は芳香族炭化水素受容体に対する内因性リガンドであるFICZを投与するとさらに増強した．また，SEB-1 細胞にゲフィチニブを投与したところ，皮脂の分泌が増加し，FICZ を投与するとさらに皮脂の分泌は増加した．さらに，芳香族炭化水素受容体の発現をsiRNA によって低下させた状態では，ゲフィチニブを投与しても皮脂の分泌は増加しなかった． さらに，in vivo でも同様の結果が得られるか確かめるため，C57BL/6 マウスに対してゲフィチニブを経口投与し，同時に腹部にFICZを外用した．腹部の皮膚を回収し，CYP1A1 の発現について解析したところ，ゲフィチニブを投与すると，CYP1A1 の発現の増加が誘導され，FICZ を外用するとさらにCYP1A1 の発現の増加が増強された． 以上から，上皮成長因子受容体阻害薬によって生じる芳香族炭化水素受容体の活性化は，ざ瘡様発疹症の発症において重要な役割をしている可能性が示唆された．続きを見る |
| 目次 | Introduction Results Discussion Materials & Methods |
詳細
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| 助成情報 | |
| 登録日 | 2019.07.23 |
| 更新日 | 2021.03.03 |