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| 概要 |
我々は先天的に高ビリルビン血症を示すジルベール症候群を併発した糖尿病患者において、腎疾患を含む糖尿病血管合併症の頻度が著しく低いことを見出し、これは糖尿病性腎症においてビリルビンが有益な効果を示すことを示唆しているものと考えられた。このことを直接的に検証するために、我々は遺伝的に高ビリルビン血症を示すGunn j/jラットとビリルビンの前駆体であるビリベルジンを投与した糖尿病db/dbマウスが腎症...の進展に対し抵抗性があるか否かを検討した。相方の齧歯類モデル動物はTGF-β1とフィブロネクチンの発現正常化と共にメサンギウム領域の拡大に対して完全な保護効果が認められ、アルブミン尿の減少が確認された。同時に尿中と腎組織における酸化ストレスマーカーの正常化、およびNAD(P)Hオキシダーゼ構成蛋白の発現正常化が認められた。培養血管内皮細胞とヒトメサンギウム細胞においてビリルビンとビリベルジンは著明にNAD(P)H依存性のスーパーオキサイド産生を阻害し、そして高血糖およびアンギオテンシン2誘導の活性酸素種産生を阻害していた。総合的に我々の発見はビリルビンとビリベルジンが糖尿病性腎症に対する保護効果を示し、新たな抗酸化治療へ導かれるであろうことを示唆するものである。
We recently reported a markedly lower prevalence of vascular complications, including nephropathy, in diabetic patients with Gilbert syndrome, a congenital hyperbilirubinemia, implicating the beneficial effect of bilirubin on diabetic nephropathy. To test this hypothesis, we investigated whether hereditary hyperbilirubinemic Gunn j/j rats and biliverdin-treated diabetic db/db mice are resistant to the development of renal dysfunction after the onset of diabetes. Both diabetic Gunn j/j rats and biliverdin-treated db/db mice exhibited less albuminuria and complete protection against the progression of mesangial expansion accompanied by normalization of TGF- β1 and fibronectin expression. These effects were paralleled with normalization of urinary and renal oxidative stress markers, renal expression of NAD(P)H oxidase subunits. In cultured vascular endothelial cells and mesangial cells, bilirubin and biliverdin significantly inhibited NADPH-dependent superoxide production and inhibited both high glucose-induced and angiotensin II-induced reactive oxygen species (ROS) production. Collectively, these findings suggest that bilirubin and biliverdin may protect against diabetic nephropathy, at least in part by inhibiting renal NAD(P)H oxidase-derived ROS production. These findings may lead to novel antioxidant therapies for diabetic nephropathy.続きを見る
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