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1.
助成・補助金
Kyushu Univ. Production 九州大学成果文献
Cover image of 性分化を制御する遺伝子カスケード解明 — Elucidation of gene cascade regulating sex differentiation
諸橋 憲一郎 ; MOROHASHI Ken-ichirou
研究期間: 2004-2008
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概要: 種々の遺伝子ノックアウトマウスを用い、雌雄の生殖腺(精巣と卵巣)の性分化過程における、Ad4BP/SF-1、Emx2、M33、Fkhl18、AhR、Wnt4、Dax-1、Sox9などの遺伝子の関係の一端を明らかにした。なかでも、ポリコーム複合体の因子であるM33が性決定遺伝子SRYを制御すること、ダイオキシン受容体AhRが卵巣にて女性ホルモン産生酵素であるアロマターゼ遺伝子を制御することなどが明らかになった。また、Ad4BP/SF-1遺伝子の組織特異的エンハンサーに着目し、精巣にて男性ホルモンを産生するライディッヒ細胞や副腎皮質細胞におけるエンハンサー、脳下垂体エンハンサー、視床下部腹内側核エンハンサーなどを同定した。これらのエンハンサーを用い、各種トランスジェニックマウスを作製し、副腎皮質とライディッヒ細胞の系譜を明らかにした。また、胎仔ライディッヒ細胞-GFPマウスを作製し、胎仔精巣にて男性ホルモンを産生する胎仔ライディッヒ細胞を単離することが可能とした。そして、純化した胎仔ライディッヒ細胞にてマイクロアレイ解析とChIP-シークエンス解析を行ってきた。その結果、胎仔ライディッヒ細胞が男性ホルモンを産生するとの従来からの説が否定され、胎仔生殖腺の性差と成獣生殖腺の性差が質的に異なることを明らかにしてきた。これらの知見は今後の性差に主眼を置く研究の基盤を提供するものである。 続きを見る
2.
助成・補助金
Kyushu Univ. Production 九州大学成果文献
Cover image of 中枢神経単離ニュ-ロンにおけるグリシン受容器電位発生機構の巨視的および微視的解析 — Macro- and microscopic analysis of glycine-gated response in isolated CNS neurons.
赤池 紀生 ; AKAIKE Norio
研究期間: 1988-1989
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概要: 幼若ならびに成熟ラットの視床下部腹内側核(VMH)よりニュ-ロンを単離し、細胞内淮流と外液瞬時交換法を用いてグリシンで賦活されるイオン電流の薬理学的性質やKineticsを膜電位固定下にて調べた。グリシンで惹起されたイオン電流はCl^-の平衡電位(ECl)で逆転し、外液Cl^-の10倍の変化に対して53mVの平衡電位の移行がみられた。グリシンで惹起されたCl^-電流の用量反応曲線において、Kd値は9×10^<-5>MでHill係数は1.8であった。グリシンで惹起されるイオン電流はー50mVより過分極側で強い膜電位依存性を示し、ー110mV以上の過分極ではコンダクタンスの増加は起らなかった。グリシン応答の活性・不活性化相ともに2つの指数関数の和でフィットされ、またグリシン濃度の増加で減少した。ストリキニ-ネとピクロトキシンによってグリシン応答は非競合的に抑制された。αとβアミノ酸の応答はストリキニ-ネで選択的に抑制されたがビククリン、ピクロトキシンやタウリンの拮抗剤TAGによっては影響されなかった。すなわち、αとβのアミノ酸類は同じグリシン受容器を賦活する。VMHニュ-トロンのT型CaチャネルのCa拮抗薬に対する性質は末梢のそれとは大きく異なる。小脳より単離してプルキンエ細胞のGABA応答の発現機序についても検討を行ない、中枢神経ニュ-ロンのGABA受容器の特性もあわせて解明した。単離孤束核ニュ-ロンにおいて、ストリキニ-ネ非感受性のグリシン受容器がNMDA受容器の活性化に関与し、NMDA受容器の脱感作相には影響を与えないことも明らかとなった。 続きを見る
3.
助成・補助金
Kyushu Univ. Production 九州大学成果文献
Cover image of サル性行動の神経性・液性調節機構 — Neural and Humoral Control Mechanism of Monkey Sexual Behavior
粟生 修司 ; AOU Shuji
研究期間: 1988-1990
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概要: 本研究では、サルの性行動を制御する中枢神経機構とそれに関与する生理活性物質の解明を目的として、(1)視床下部、中脳被蓋野や中心灰白質の電気的化学的刺激の性行動に及ぼす効果、(2)性行動遂行中の視床下部ニュ-ロンの活動様式、(3)視床下部における性行動および摂食行動の相互調節系を検討した。また(4)行動中あるいは視床下部刺激後の脳脊随液中の神経ペプチドの動態の解析を試みた。 1.電気刺激実験では、雄ザルの内側視索前野や視床下部背内側核から連続的に腹側被蓋野まで至る経路が性行動発現系であるが、雌ザルでは内側視索前野→視床下部腹内側核→中脳中心灰白質が性行動の促進経路であった。雄ザルの中脳の電気刺激有効部位にグルタミン酸による化学刺激を行ったが、化学刺激は無効であった。 2.ニュ-ロン活動の解析では、雄の内側視索前野ニュ-ロンは性的覚醒レベルに応じた活動様式を示し、視床下部背内側核のニュ-ロンは実際の行為中に一致して活動が高進する。雌ザルでは内側視索前野は雄の活動様式と類似点があり、また雄の背内側核とよく似た活動が雌の腹内側核で観察された。 3.サル視床下部腹内側核は雌の性行動促進系であることが明らかになったが、この部位は摂食抑制系でもある。電気刺激で雌ザルの性行動を誘発するが、レバ-押し摂食課題の遂行は抑制した。また、性行動の誘発は異性のパ-トナ-が手の届く範囲にいたときだけおこり、同性のサルやヒト等に対しては誘発されなかった。これらのことは視床下部刺激で誘発される行動が常に外界からの情報に依存していることを示している。 4.性行動や視床下部刺激後の脳脊随液中の生理活性物質の動態の解析を試みているが、さらに継続する必要がある。 続きを見る
4.
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Kyushu Univ. Production 九州大学成果文献
Cover image of 脳内ヒスタミンH_1受容体による摂食調節機構の解析 — Modulation of feeding behavior through brain histamine Hl-receptor
Kazuma Fujimoto
研究期間: 1987-1988
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概要: 視床下部の摂食調節機構の神経回路網にはヒスタミンH_1受容体の存在が確認されているが、その摂食調節機構への関与は不明である。今回は、脳内特に視床下部H_1受容体の生理的摂食調節に関与する可能性及びその機序について検討した。H_1受容体拮抗薬を脳内ヒスタミン濃度の高い明期に第3脳室内に投与すると量反応性に摂食が誘発された。この作用はH_2受容体拮抗薬では認められなかった。視床下部諸神経核内への微量注入実験で、作用発現には視床下部腹内側核(VMH)や室傍核(PVN)が関与していることが判明した。H_1受容体の摂食誘発作用はヒスタミンの濃度の低い時期での投与では認められなかった。視床下部におけるヒスタミンのレベルと摂食行動が鏡面像の関係にあることから考えても、脳内ヒスタミンが明期にラットの摂食行動をtonicに抑制していることが推察された。シナプトゾーム由来の神経性分泌ヒスタミンは、その特異的阻害薬であるαーfluoromethylhistidine(FMH)の前処置でほぼ完全に枯渇する。FMHの前処置でヒスタミンレベルを下げると、H_1受容体拮抗薬の摂食誘発作用は減弱した。FMHの前処置はH_1受容体拮抗薬によるVMHのglucose-responding neuronの活動の抑制も減弱した。この結果は、今回確かめられた脳内ヒスタミンの摂食調節作用はシナプトゾーム由来の神経性分泌ヒスタミンの作用であることを証明した。以上まとめると、神経性分泌ヒスタミンはH_1受容体を介して、VMHやPVNに満腹信号を送り、摂食抑制性に作用していることが判明した。 続きを見る
5.
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Kyushu Univ. Production 九州大学成果文献
Cover image of 脂肪細胞のエネルギ-調節機能における神経性因子とその受容体機構の解析
坂田 利家
研究期間: 1987-1989
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概要: 我々はこれまでエネルギ-代謝調節系の重要因子として摂食行動及び褐色脂肪組織(BAT)における熱産生機構をとりあげ、両者が視床下部を中心とする神経回路によって協調的に調節されていること、視床下部ヒスタミン行動神経系がその情報伝達に重要な役割を果たしていることを明らかにしてきた。本年度はこの視床下部ヒスタミン行動神経系が体温調節系にどのように関与しているのかについて解析した。その結果 (1)高温環境下のラットは摂食量が減少し、飲水量が増大する。高温環境にもかかわらず直腸温は一定に保たれる。以上のことは環境温変化時の行動変化が体温恒常性維持のための適応行動であることを示唆している。 (2)ラットの視床下部ヒスタミン含有量は適温である21℃環境温時に比べ、低環境温である4℃では低下し、高環境温の31℃では有意に増加した。視床下部カテコ-ラミン含有量及び大脳皮質ヒスタミン含有量は両温度で変化しなかった。 (3)ヒスタミン合成酵素阻害剤であるα-フルオロメチルヒスチジン(α-FMH)の前処置は、31℃高環境温時の視床下部ヒスタミン増大反応を減弱させた。α-FMHの投与は視床下部カテコ-ラミン含有量には影響がなかった。 (4)高温環境下で観察された正常ラットの摂食量低下反応及び飲水量増大反応は、α-FMH前処置による視床下部ヒスタミン量の減少によって有意に減弱した。 (5)正常ラットでは環境温の変化にもかかわらず一定であった直腸温が、α-FMH投与群では環境温の上昇とともに上昇した。すなわちα-FMH投与による視床下部ヒスタミン量の減少により、環境温変化に対する体温恒常性維持機構が障害されることを示している。以上視床下部ヒスタミン作動神経系は体温調節適応行動及び体温恒常性維持機構に関与しており、これらはこれまで明らかにしてきた摂食行動調節系及びBAT代謝調節と機能的に連動していることが考えられる。 続きを見る
6.
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Kyushu Univ. Production 九州大学成果文献
Cover image of 末梢および中枢化学感受性システムによる階層性血液化学情報処理機構と摂食調節 — Control of feeding behavior and processing of hierarchial humoral information through the central and peripheral chemosensitive systems.
大村 裕 ; 奥門 信久 ; OKUKADO Nobuhisa
研究期間: 1985-1988
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概要: ラット血中に同定した3,4-dihydroxybutanoic acid(3,4-DB)、2,4,5-trihydroxypentanoic acid(2,4,5-TP)および2-buten-4-olide(2-B40)について、これらが内因性の摂食調節物質である可能性を検討し、以下の結果を得た。1)、正常摂食下のラット血中濃度は3,4-DBは100μM、2,4,5-TPは230μM、2-B40は3μMであるが、絶食時3,4ーDBは40μM、2,4,5-TPは100μMおよび2-B40は10μM上昇する。絶食時の2,4,5-TPの濃度は絶食12時間後に大きく上昇し、いったん低下の後、再び上昇する。3,4-DBと2-B40の濃度は絶食36時間以降に上昇が見られる。2)、第III脳室内投与後の摂食行動を調べた結果、3,4-DB、2-B40は摂食抑制、2,4,5-TPは促進性に作用する。3)、視床下部単一ニューロンに対する作用を調べた結果、3,4-DBはLHAブドウ糖感受性ニューロンの活動を抑制し、VMHブドウ糖受容ニューロンの活動を促進した。これらの作用機構はブドウ糖と同様であり、LHAニューロンではNa-Kポンプの活性化、VMHニューロンに対してはK^+の透過性減少によるものである。これとは逆に、2,4,5-TPはLHAニューロン膜を脱分極させ、VMHニューロン膜を過分極した。2ーB40は3,4ーDBと同様のメカニズムでVMHニューロンを脱分極した。3)、横隔膜下迷走神経刺激によって同定したNTSおよびDMVニューロンに対する視床下部からの投射様式を調べた結果、LHA、VMHの電気刺激はNTSおよびDMVニューロンにおいて興奮性初期応答を示した。 以上の結果より、これら有機酸は内因性摂食調節物質として視床下部化学感受性ニューロンの活動を調節して摂食行動を制御するとともに、遠心性にも末梢臓器の機能の調節に関与すると考えられる。 続きを見る
7.
助成・補助金
Kyushu Univ. Production 九州大学成果文献
Cover image of 攻撃モデルを用いて大脳辺縁系におけるドーパミン・ゲィティングメカニズムの研究 — Research on gating-mechanism mediated by dopamine at the limbic system, studied with aggressive behavior of cats as a model
前田 久雄 ; MAEDA Misao
研究期間: 1986-1988
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概要: 当該研究期間中の研究成果は、その内容によって次の3つに区分けできた。 1.攻撃行動の中枢機序に関する研究 (1)視床下部腹内側核(VM)刺激と同側の、中脳中心灰白質(PAG)の吻側部分(耳孔間線より2mm以上吻側)を破壊すると、VM刺激による防御攻撃反応(HDA)の閾値が全て上昇ないし消失することが明からになった。このことはPAGのこの部分が、VMからの出力路を形成していることを意味している。 (2)外側中隔(ES)を破壊すると、HDAに対する環境刺激による促進性の影響が更に促進されることを以前著者が報告した。今回この効果に対するLS内の責任部位について多数のネコを用いて検討した。その結果、前交連より吻側にあるLSが、少くとも25%以上、両側性に破壊された時に上記効果が発現することが明らかになった。 (3)側坐核は、HDAの中枢機序としては機能していないことが示された。 (4)多数例を用いて、HDAの行動特徴とVM内外の刺激部位、刺激閾値との関系を詳しく分析した。その結果。低い閾値を持つ典型的なHDAはVM内(特に背側部)、閾値が高いものはVMの周辺部、後退反応はVMの腹側部分の刺激によって現われることなどが明らかにされた。 2.HDAに対するセルレインの作用。少量(1,10μg)のセルレインをネコの脳室内に微量注入すると、用量依存的にHDAの全ての閾値が低下し、この低下はハロペリドールによる前処理(ip)によって防止されることが判明した。これは、レルレインが中枢興奮性の作用を持つことを示唆している。 3.扁桃核ユニットの対する環境刺激およびドーパミン作動薬(DAA)の影響。 扁桃核ユニットの約1/3が環境刺激のよる影響をうけ、その中の2/3は非特異的情動興奮、1/3は特異的情動興奮と相関いていた。DAーAは、自然発射頻度、刺激への反応制の双方に影響を与えた。 続きを見る
8.
助成・補助金
Kyushu Univ. Production 九州大学成果文献
Cover image of 中枢性カルシウム調節機構とその生理学的意義 — Central control mechanisms of calcium homeostasis and its physiological significance
粟生 修司 ; AOU Shuji
研究期間: 1996-1997
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概要: 無麻酔ラットでGABA_A受容体遮断薬ビキュキュリンによる視床下部化学刺激に対する血液カルシウム応答を調べ、視床下部外側野および腹内側核に胃迷走神経を介するカルシウム低下機構が存在し、室傍核に迷走神経甲状腺/副甲状腺枝を介する血液カルシウム低下機構が存在することを明らかにした。さらに視床下部外側野に血液カリウム低下機構が存在することを見い出した。 1) 視床下部外側野へビキュキュリンを微量投与すると低カルシウム血症および低カリウム血症が誘発された。これらの反応は、β受容体遮断薬ナドロールやヒスタミンH_2受容体遮断薬ラニチジンの前処置で抑制された。末梢性ムスカリン受容体遮断薬臭化メチルアトロピンは低カルシウム血症の発生だけを抑制し、低カリウム血症には影響しなかった。ノルアドレナリンα受容体遮断薬フェノキシベンザミン、ガストリン放出抑制薬ソマトスタチンやセクレチンの前処置は両反応に対して効果がなかった。 2) 視床下部室傍核へのビキュキュリン投与は低カルシウム血症およびグルーミングを誘発した。この反応は下喉頭神経または上喉頭神経の切断で減弱したが、前者の抑制効果の方がより著明であった。末梢性ムスカリン受容体遮断薬臭化メチルアトロピンでも抑制された。ビキュキュリン副甲状腺ホルモンは一過性の上昇を示し、カルシトニンは変化しなかった。カリウムやナトリウム濃度は変化しなかった。 本研究により、視床下部が少なくとも2つの異なる迷走神経経路を介して血液カルシウム代謝を調節していることが明らかになった。 続きを見る
9.
助成・補助金
Kyushu Univ. Production 九州大学成果文献
Cover image of 環境ストレスにおける中枢性カルシウム代謝調節機構の役割 — Central control mechanisms of calcium homeostasis and its physiological significance
粟生 修司 ; AOU Shuji
研究期間: 1998-2000
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概要: 視床下部外側野(LHA)および腹内側核(VMH)に迷走神経胃枝を介するカルシウム低下機構が存在し、特に後者がストレス性低カルシウム血症を引き起こす。室傍核には迷走神経副甲状腺枝を介するカルシウム低下機構が存在し、VMHと拮抗的な関係がある。この視床下部カルシウム代謝調節機構の生理学的意義を明らかにするため、学習記憶などの高次機能との関連を調べた。また性分化とカルシウム代謝調節機構および学習記憶機構との関係も検討した。その結果、以下の点が明らかになった。 1)LHA電気刺激およびLHAが産生する摂食促進物質オレキシンの側脳室投与は不安情動には影響せずに、回避学習の促進、侵害受容の抑制、空間学習および長期増強の抑制を引き起こした。 2)ストレス負荷で細胞死が起こる海馬にブドウ糖を微量投与すると、空間学習が促進した。この効果はaFGF受容体(FGFR1)抗体の前処置で減弱する傾向があり、aFGFがブドウ糖依存性学習促進機構に関与することを見出した。また、オライド・ラクトン系摂食抑制物質である2-buten-4-olideもaFGFを介して空間学習を促進した。 3)カルシウム低下因子であるコレシストキニンのCCK-A受容体欠損動物であるOLETFラットならびにレプチン受容体異常があり骨代謝異常を示すZuckerラットおよびdb/dbマウスは空間学習及び海馬長期増強の障害があり、後者ではさらにカルモジュリンキナーぜII活性の低下およびNMDA受容体のMg依存性消失によるカルシウム信号系の異常を示した。 4)拘束ストレスは脳内インターロイキン1β(IL-1β)mRNAの発現を促し、IL-1βはノルアドレナリンの放出を促す。環境内分泌撹乱化学物質のビスフェノールA及びトリブチルスズは回避学習や迷路学習の性差を消失させ、さらにノルアドレナリンニューロンが局在する青斑核の性分化を障害した。 続きを見る