Catalytic topoisomerase II阻害剤に対する耐性機構の研究

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Catalytic topoisomerase II阻害剤に対する耐性機構の研究

フォーマット:
助成・補助金
Kyushu Univ. Production 九州大学成果文献
タイトル(他言語):
The research for the mechanism of resistance to catalytic topoisomerase II inhibitors
責任表示:
楠本 宏記(福岡歯科大学・歯学部・助教授)
KUSUMOTO Hiroki(福岡歯科大学・歯学部・助教授)
本文言語:
日本語
研究期間:
1997-1998
概要(最新報告):
Catalytic topolsomeraseII(Top II)阻害剤に対する耐性細胞を樹立し、親株と比較して以下の知見を得た。 (1)complex-stabilizing inhibitorsにも交叉耐性があり、topoI阻害剤の中でSN-38に特異的に交叉耐性がある。 (2)complex安定化能は耐性機序に関与していない。(3)Pgp,mrp等細胞膜輸送の変化による耐性ではない。 (4)topo II活性は低下し、topoI活性は上昇した。(5)Topo IIのpromotorにpoint mutationがあった。 (6)同調培養細胞を用いた細胞周期の観察から、topo II阻害剤により選択的G2/M期の移行が阻害されるが、耐性細胞ではその作用が弱い。この際p34 kinase活性は亢進していた。 (7)耐性細胞ではp53wtタンパクの発現が低下していた。(8)p21タンパクの発現は不変であった。 (9)この際、耐性細胞ではM期のchromatinの不整、topII局在の不均-化がみられ、 (10)しかし、これまでのpreliminaryな実験でG2/M regulatorsの14-3-3,Chk1の発現に差はなく、P53wtをtransfectionしても耐性細胞株に感受性の増強は認められなかった。 (11)耐性細胞でのG2/M checkpoint regulators特にChk25発現と耐性の関係の検討したが、感受性株と差はなかった。上記の結果から、耐性細胞では、top II阻害剤の抗癌剤耐性機構にP21を介さず、P53を介したG2/Mcheck-point機構が正常に作用せず、M期におけるchromatinの凝集時の構造タンパクとしてのtop IIの作用に異常を来している可能性が示唆された。その作用機序についてなお詳細な検討が必要である。 続きを見る
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