肝を標的としたアンチセンス療法における脂質代謝改善及び動脈硬化抑制の研究

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肝を標的としたアンチセンス療法における脂質代謝改善及び動脈硬化抑制の研究

フォーマット:
助成・補助金
Kyushu Univ. Production 九州大学成果文献
タイトル(他言語):
Study for lipid metabolism and atherosclerosis using antisense oligodeoxy nucleotides targeted to liver
責任表示:
菅野 公浩(九州大学・生体防御医学研究所・助手)
SUGANO Masahiro(九州大学・生体防御医学研究所・助手)
本文言語:
日本語
研究期間:
1997-1998
概要(最新報告):
平成9年度は、コレステロールエステル転送蛋白(CETP)アンチセンス療法が、動脈硬化の進展に対する有効性を研究した。(方法)日本白色家兎(n=18)を0.3%chol食で8週飼育し、CETP antisense ODNs投与群(A群)、CETP sense ODNs投与群(S群)、無投与群(C群)の3群に分け、16週まで飼育した。CETP ODNsはasialogycoprotein-poly(L)lysineにcouplingして投与した。(結果)A群においてODNs投与後、2週より血清CETPmass、血清総cholは、S群、C群と比して、有意に低下していた。血清HDL-cholは、16週で、A群でS群、C群より有意に高かった。A群ではS群、C群と比して、肝CETPmRNAは低下し、肝LDL receptor mRNAは増加していた。動脈内chol含量及びプラークの大動脈総面積に対する%は、A群ではS群、C郡と比して、有意に低下していた。(結論)CETP antisense ODNs投与は、血清VLDL及びLDLcholを低下させ、動脈硬化の進展を抑制することが示唆された。平成10年度は、肝特異的レセプターを介してCETP antisense ODNsを肝細胞に投与し、肝のCETPmRNAの低下が肝のApo A-I産生に与える影響について検討した。(方法)Hep G2 cellを培養し、CETP antisense ODNs(A-ODNs)、CETP sense ODNs(S-ODNs)添加群の2郡に分けた。2日間培養後、培地よりCETPおよびApo A-I量、prebeta HDLについてはimmunoblotting及びnon SDS-PAGE後にWestern blottingにて測定した。細胞よりCETP、Apo A-I mRNAを測定した。(結果)A-ODNs添加群ではS-ODNs添加群と比して、培地のCETP量は有意に減少し、Apo A-I量は有意に上昇した。Apo A-Iの増加は、特にprebeta HDLの増加によるものであった。(結論)肝ではCETP産生の抑制により、antiatherogenicなprebeta HDLの産生の分泌が増加することが示唆された。本遺伝子導入法により、CETP以外にも、肝で合成されるアンギオテンシノーゲンの遺伝子レベルでの調節により、高血圧の治療並びに病態の解明についても研究した。 続きを見る
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