ペルオキシソーム欠損症の遺伝子診断法開発と遺伝子治療法確立のための基礎研究

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ペルオキシソーム欠損症の遺伝子診断法開発と遺伝子治療法確立のための基礎研究

フォーマット:
助成・補助金
Kyushu Univ. Production 九州大学成果文献
タイトル(他言語):
Peroxisome biogenesis and human peroxisome assembly disorders : Approches to prenatal diagnosis and gene therapy.
責任表示:
藤木 幸雄(九州大学・理学部・教授)
FUJIKI Yukio(九州大学・理学部・教授)
本文言語:
日本語
研究期間:
1996-1998
概要(最新報告):
I) 新たなペルオキシソーム欠損性CHO変異細胞株の分離と生化学解析 P9OH/UV法及び蛍光抗体染色法により,先に分離した変異細胞Z24、Z65およびZP92に加えて,ペルオキシソーム形成過程に障害を示す8種の変異細胞,ZP107(Z24と同一相補性群),ZP105/ZP139,ZP109,ZP110,ZP114,ZP119,ZP124およびZP126を分離した。つぎにこれらCHO変異細胞に対し,12相補性群に分類されるヒトペルオキシソーム欠損症患者由来線維芽細胞を含めた変異細胞間補性群解析を相補遺伝子(PEX)導入法および細胞融合法により検討した結果,ZP110,ZP114,およびZP126はまったく新たな相補性群に属することが明らかになった。このことから,ヒトを含め哺乳動物細胞において15の相補性群が明らかとなり,ペルオキシソーム形成には少なくとも15以上の遺伝子が必要と考えられる。 II) ベルオキシソーム形成因子(peroxin)の単離とペルオキシソーム病病因遺伝子の解明 CHO変異細胞ZP107,ZP109およびZP119に対しペルオキシソーム形成回復活性を有する相補遺伝子PEX1,PEX12およびPEX19のクローニングに成功,ついで相補性群I(E)群,III群およびJ群のペルオキシソーム欠損症患児線維芽細胞に対しペルオキシソームの形成を回復させかつそれぞれの患者細胞にPEX1、PEX12およびPEX19の変異が認められたことからPEX1、PEX12およびPEX19がI(E)群,III群およびJ群疾患の病因遺伝子であると結論した。さらにPEX1温度感受性変異は患者の臨床症状において軽症型を与えるという非常に興味深いかつ重要な知見も見出した。また酵母相補遺伝子を用いたexpressed sequence tag(EST)search法によりPEX10,PEX16ヒトホモログをクローニングし,それぞれ相補性群B(VII)群およびD(IX)群の患者由来線維芽細胞におけるペルオキシソーム形成不全を相補し,かつ患者遺伝子に変異が認められることから2つの相補性群疾患の病因遺伝子と断定した。ついで,相補性群II群変異細胞ZP105/ZP139を用いたPTS1レセプター(Pex5p)の機能解析の結果、Pex5pには2つのisoforms(short and long forms)があり,何れもPTS1-タンパク質の輸送を正常化すること,さらには驚くべきことにPex5p long formはPTS1-のみならPTS2-タンパク質の輸送にかかわっていることを見出した。 続きを見る
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