含フッ素アミノ酸導入ペプチドによるトロンビン受容体活性化機構の解明

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含フッ素アミノ酸導入ペプチドによるトロンビン受容体活性化機構の解明

フォーマット:
助成・補助金
Kyushu Univ. Production 九州大学成果文献
タイトル(他言語):
Studies on the molecular mechanism of thrombin receptor activation by means of ligand peptides containing a series of fluorinated phenylalanines
責任表示:
下東 康幸(九州大学・理学部・教授)
SHIMOHIGASHI Yasuyuki(九州大学・理学部・教授)
本文言語:
日本語
研究期間:
1996-1997
概要(最新報告):
酸素トロンビンの受容体は『リガンドを自分自身に内蔵する』新しいタイプの受容体であり、このリガンドに相当する合成ペプチドSer-Phe-Leu-Leu-Arg-Asn-Pro(SFLLRNP)だけでも活性化される。本研究の目的は、受容体起動に決定的に重要である2位Phe-フェニル基とトロンビン受容体の相互作用が、スタッキングによるπ-π相互作用か、Phe-フェニル基上の水素原子が関与したCH/π相互作用かを決定し、さらにPhe-フェニル基の受容体結合部位を決定することである。このため、受容体相互作用の検索子としてPhe-フェニル基に電気陰性度が最も高く、原子サイズが水素原子とほぼ等しいフッ素原子を導入した一連の含フッ素フェニルアラニンを組み込んだリガンドペプチドを用いて系統的に精査した。まず初年度において、2位フェニル基に少なくとも1個以上の水素原子が残っていることが必要で、それはメタ位であることが示唆された。次年(平成9年)度において、フッ素2置換体、3置換体、5置換体で受容体応答を検討したところ、オルト位の水素原子も活性発現に必須であることが判明した。また、トリフルオロメチルフェニルアラニンを含むアナログの活性検討からも妥当な結果であることが確認された。これら含フッ素フェニルアラニン誘導体を含むアナログの総合的な検討により、受容体起動にはPhe-フェニル基上の水素原子が関与したCH/π相互作用が決定的に重要である、と結論された。 受容体リガンドペプチドには本質的に必須なアミノ酸残基が存在するが、トロンビン内蔵リガンドでは2位Pheである。従来、このような芳香族アミノ酸の相互作用は「疎水相互作用」ということで理解されていたが、本研究によりはじめてその詳細な相互作用様式が明らかとされた。すなわち、2位Phe-フェニル基とトロンビン受容体ベンゼン環の相互作用が水素原子2個が関与した多重CH/π相互作用であることが判明した。今後、トロンビン受容体ベンゼン環を特定することが重要であり、変異体受容体を用いた多重CH/π相互作用の解析が期待される。このためトロンビン受容体の第5膜貫通αヘリックスに存在する芳香族アミノ酸クラスターをターゲットに、研究を続行中である。 続きを見る
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