自然突然変異の起源とその制御機構

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自然突然変異の起源とその制御機構

フォーマット:
助成・補助金
Kyushu Univ. Production 九州大学成果文献
タイトル(他言語):
Mechanisms os spontaneous mutation and its control
責任表示:
関口 睦夫(福岡歯科大学・歯学部・教授)
SEKIGUCHI Mutsuo(福岡歯科大学・歯学部・教授)
本文言語:
日本語
研究期間:
1994-1996
概要(最新報告):
生物は自然突然変異率を一定の低い値に保つためのきわめて精緻な機構を持っている。哺乳動物細胞におけるその機構の実体を分子レベルで明らかにし、遺伝子破壊マウスなどを作製してその機構の生物学的意義を明確にするのが本研究の目的である。自然突然変異の原因の1つとして、生体内の代謝過程で生じる活性酸素によるDNAおよびその前駆体ヌクレオチドの酸化が注目されており、その過程に関与するMTH1遺伝子をとりあげた。MTH1のホモローグは細菌からヒトまで存在しており、大腸菌の欠損株(mutT^.)は高い頻度で自然突然変異を生じることが知られている。そこでMTH1のcDNAおよび遺伝子をヒトとマウスから分離し、その構造とタンパク質産物の活性を明らかにした。このタンパクはdGTPの酸化によって生じる8-oxo-dGTPを8-oxo-dGMPに分解する活性をもっており、それによって誤塩基対合によって突然変異が生じるのを防いでいる。遺伝子ターゲティングによってMTH1^+となった細胞株を樹立したが、その株の自然突然変異率は正常株より高く、さらにMTH1^+のマウスでは自然状態での飼育中に各種の臓器に癌が生じるのが観察された。それとは別にアルキル塩基の修復に関与するMGMT遺伝子についても欠損細胞及び欠損マウスをつくって解析した。MGMT^+の細胞株は正常細胞に比べて明らかにアルキル化剤に対する感受性が高く、高頻度で突然変異を生じた。MGMT^+マウスは比較的低濃度のアルキル化剤の投与によって肝と肺に腫瘍が生じることが認められた。MGMT^+にミスマッチ修復遺伝子欠損を加えることによって、アルキル化剤の致死作用に対しては抵抗性となるが、発癌はよく起こるという現象が見つかり、細胞死と突然変異・発癌の関連について重要な示唆が与えられた。 続きを見る
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