新しい狭心症治療薬の開発と評価に関する細胞生物学的研究

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新しい狭心症治療薬の開発と評価に関する細胞生物学的研究

フォーマット:
助成・補助金
Kyushu Univ. Production 九州大学成果文献
タイトル(他言語):
CELLULAR BIOLOGY OF ANTIANGINAL AGENTS ; DEVELOPMENT AND EVALUATION OF NEW DRUGS.
責任表示:
金出 英夫(九州大学・医学部・教授)
KANAIDE Hideo(九州大学・医学部・教授)
本文言語:
日本語
研究期間:
1989-1991
概要(最新報告):
1.豚冠動脈起始部微小条件に(Ca)i指示色素フラ-2を取込ませ、(Ca)iと張力の同時測定によってニトログリセリンの他援機序を検討した。ニトログリセリンは細胞外への汲み出し促進によって(Ca)iを積極的に低下させるのみならず、細胞内貯蔵部のCaを減少させること、またアゴニスト刺激による貯蔵部からのCa放出を強く抑制することが明らかとなった。しかしながら、ニトログリセリンの弛緩機序としては(Ca)i低下とは直接関係の無い、セカンドメッセンジャ-を介する収縮蛋白への直接作用(おそらくはcGMPが引起こす収縮蛋白の燐酸化による収縮阻害)も重要であることが示された。2.Ca桔抗薬ジルチアゼムは非特異的作用が認められない濃度域では(10^<ー8>〜10^<ー6>_M)、K脱分担による(Ca)i上昇と張力発生を、(Ca)iと発生張力の関係を維持したまま抑制した。すなわち、ジルチアゼムは、他の情報伝達系には関らず、専らCaチャネル阻害により(Ca)iを低下させ、その結果として、平滑筋を弛緩させることを示された。受容体(ヒスチミン)刺激による収縮の場合、高濃度(10^<ー4>M)のジルチアゼムは、受容体とヒスタミンとの結合阻害によって、情報伝達を阻害した。10^<ー8>〜10^<ー6>Mジルチアゼムは、外液Ca依存性のCa流入による(Ca)i上昇と張力発生を特異的に抑制した。ヒスタミン収縮の場合はK脱分極収縮とは異り、(Ca)iの低下に比べて張力低下が軽度であった。ヒスタミン収縮には(Ca)i非依存性の成分があるため、(Ca)iの低下に見あった十分な弛緩が得られないと考えられた。3.抗狭心症薬の開発を目指して、数種類の新しいホスホジエステラ-ゼ阻害剤の作用を検討した。側鎖の成分を代えることによって、平滑筋細胞のKチャンネルに作用し、また内皮より内皮依存性弛緩物質を放出させる作用を有する新しいタイプの血管弛緩薬が作られることが明らかとなった。 続きを見る
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