植物起源プロテア-ゼインヒビタ-をモデルとした新規インヒビタ-の設計、合成

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植物起源プロテア-ゼインヒビタ-をモデルとした新規インヒビタ-の設計、合成

フォーマット:
助成・補助金
Kyushu Univ. Production 九州大学成果文献
タイトル(他言語):
Design and Synthesis of Novel Inhibitors Modeled on Plant Protease Inhibitors
責任表示:
脇 道典(九州大学・理学部・助手)
WAKI Michinori(九州大学・理学部・助手)
本文言語:
日本語
研究期間:
1988-1989
概要(最新報告):
プロテア-ゼインヒビタ-は生体内プロテア-ゼの制御因子として重要である。そのなか植物起源ダイズBowman-Birkインヒビタ-(BBI)のトリプシン(Tsin)およびキモトリプシン(Csin)阻害部位含有の最少活性発現ユニットに着目し、その部位を分解不能なジペプチドisostereに置換したペプチドを設計、合成、その阻害能検討より、より強力で新規なプロチア-ゼ阻害ペプチドの探索、開発を目的とする。 1.BBIの阻害部位変換TsinおよびCsin阻害ペプチド:BBIのTsin阻害部位ノナペプチド(1a)とその部位(Lys-Ser)をCsin特異性のTyr-Serとしたペプチド(1b)を母体とし、そのscissileペプチド結合をスタチン型ジペプチドisostere(3aと3b)に置換した。各々のノナペプチドアナロ-グ(2aと2b)を合成目的物とした。(1)isostere3:(3S,4S)-と(3R,4S)3のL-アミノ酸誘導体よりの有効合成ル-トを確立した。(2)合成ペプチドのTsinおよびCsin阻害能:阻害能検討より、一方のジアステレオマ-を含む(3S,4S)・3aがTsinを,(3S,4S)-2bがCsinを阻害した。これは阻害能発現に立体構造的因子の重要性を示す。さらに母体1bは既知BBI関連ペプチドのうち最強のCsin阻害能(Ki〜10^<-7>M)を示した。現在2aの精製を進めている。 2.他の植物起源インヒビタ-の阻害部位ペプチド:ピ-ナツインヒビタ-B-III第一阻害部位含有BBI型ノナペプチド(4)とB-III型ウンデカペプチド(5)を設計、合成。4はTsinのみ、5はTsinはとCsinを阻害し、5がB-IIIの最小活性発現ユニットであることを明らかにした。 3.立体制約性アミノ酸含有Csin阻害ペプチド:立体制約性デヒドロおよびメタノアミノ酸を含む一連のジペプチド:および関連する一連の単純ジペプチドを設計、合成。Csin阻害能検討、コンホメ-ション解析により、これらジペプチド類のCsin阻害コンホメ-ションを特徴づけることが出来た。これは酵素阻害剤の分子設計に、コンホメ-ションの考察が有効なことを示す。 続きを見る
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